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退魔の剣を携えた薬売り(神谷浩史)と唐傘による死闘、その後に巻き起こった火鼠との決戦というモノノ怪が絡んだ2つの大事件を経て、遂に平穏が訪れたように思われた大奥。だが、薬売りは未だ消えない“何か”の気配を感じ取り、警戒を続けていた。そんな折、世を統べる天子(入野自由)の正室である御台所・幸子(種崎敦美)が待望の男児を授かるも喜びは束の間、周囲の期待と祈りは届かず亡くなってしまう。世継ぎを産むことで天子との形だけの夫婦関係を変えたいと望んでいた幸子は、どん底のなか大奥の存在を覆す恐るべき謀略に巻き込まれてゆく。取り返しのつかない犠牲がまるで報われない無念と行き場をなくした怒りは、やがて怨念へと脱皮し始めーー。大奥内の信仰“御水様”の司祭・溝呂木北斗(津田健次郎)は、事の成り行きを神妙な面持ちで見つめていた。時を同じくして、不自然な地揺るぎ(地震)が大奥内で頻発。まるで巨大な生き物が這いずるかのような不気味な胎動とどこからか舞い落ちる三角の鱗、それを皮切りに女中が身体をねじり潰され、絞め殺される怪事件が発生。駆け付けた薬売りの前に姿を現したのは、大蛇の形を宿したモノノ怪・蛇神だった。にらみ合いの末に一時は御札で撃退するも、【形・真・理】の三様を突き止めねば“退魔の剣”は抜けず、蛇神を斬ることはできない。蛇神は何処より生まれ出ずる怪異なのか、なぜ大奥を飲み込むほどの怒りを宿すに至ったのか、そして今、鎌首をもたげ動き出した理由は――その根源は150年の時をさかのぼり、大奥誕生の真相に秘められていた。これまで決して語られることのなかった、天下を揺るがす衝撃的な真実とは？大奥の負の歴史そのものといえるモノノ怪に、薬売りは全てを懸けて立ち向かってゆく。だが、積年の恨みを己が力とし、想像を絶する強さを有する蛇神を前にかつてないほどの窮地に追い詰められ……。命に牙が迫るなか、さらに予測不能の異常事態が畳みかける！最大の危機に直面した薬売りの運命は。
